La premisa del videojuego se centra en una colegiala obsesiva y enferma de amor llamada Ayano Aishi, también conocida como "Yandere-chan" (derivado del término japonés "yandere"), que ha decidido eliminar a cualquier chica que crea que está acaparando la atención de su enamorado. Yandere Simulator es un juego de sigilo con pinceladas de rol, en el que los jugadores asumirán el papel de una joven estudiante de instituto muy celosa, que hará LO QUE SEA por estar cerca de su amado o amada.
La primera rival se llama Osana.